Билет 20

1️⃣ Основные фармакокинетические процессы. Выведение лекарственных средств из организма почками. Факторы, влияющие на почечный клиренс ЛС.

📌 Основные фармакокинетические процессы

К основным фармакокинетическим процессам относятся:

всасывание;
распределение;
метаболизм;
экскреция (выведение).

Именно экскреция определяет, как быстро препарат покидает организм, каков риск кумуляции и нужно ли снижать дозу при почечной недостаточности.

🚽 Выведение почками

Почки — основной путь экскреции для многих ЛС и их метаболитов. Почечное выведение включает три главных механизма:

клубочковая фильтрация;
активная канальцевая секреция;
канальцевая реабсорбция.

Через клубочки фильтруется в основном свободная, не связанная с белками фракция препарата. Реабсорбция особенно характерна для неионизированных и липофильных молекул. Почечную экскрецию количественно описывает почечный клиренс — объём плазмы, полностью очищаемый от препарата за единицу времени.

⚙️ Факторы, влияющие на почечный клиренс

На почечный клиренс влияют:

скорость клубочковой фильтрации;
почечный кровоток;
активность канальцевой секреции;
степень реабсорбции;
фракция несвязанного с белками препарата;
рН мочи;
степень ионизации ЛС;
возраст;
функциональное состояние почек.

Практически важные моменты

чем препарат более липофилен и менее ионизирован, тем сильнее он реабсорбируется и тем ниже его почечный клиренс;
изменение рН мочи меняет выведение слабых кислот и оснований;
при почечной недостаточности замедляется выведение многих препаратов, растёт их концентрация и риск токсичности.

🧠 Схема: от чего зависит почечная экскреция

flowchart TB subgraph A["`💊 **Препарат в крови**`"] A1["`Свободная фракция`"] A2["`Связанная с белками фракция`"] end subgraph B["`🧪 **Нефрон**`"] B1["`Клубочковая фильтрация`"] B2["`Активная канальцевая секреция`"] B3["`Канальцевая реабсорбция`"] end subgraph C["`⚙️ **Факторы клиренса**`"] C1["`СКФ`"] C2["`Почечный кровоток`"] C3["`рН мочи`"] C4["`Степень ионизации`"] C5["`Липофильность`"] C6["`Возраст и функция почек`"] end subgraph D["`📌 **Клинический итог**`"] D1["`Скорость выведения`"] D2["`Риск кумуляции`"] D3["`Коррекция дозы`"] end A1 --> B1 A1 --> B2 B3 -.-> A1 C1 --> B1 C2 --> B1 C2 --> B2 C3 --> B3 C4 --> B3 C5 --> B3 C6 --> B1 C6 --> B2 C6 --> B3 B1 --> D1 B2 --> D1 B3 --> D2 D1 --> D3 D2 --> D3 classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a; classDef yellow fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e; classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; classDef red fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d; class A,A1,A2 blue; class B,B1,B2,B3 yellow; class C,C1,C2,C3,C4,C5,C6 green; class D,D1,D2,D3 red;

2️⃣ Антикоагулянты непрямого действия. Классификация, особенности фармакодинамики и фармакокинетики, показания к применению. Методы оценки эффективности и безопасности терапии антикоагулянтами непрямого действия.

📌 Классификация

К антикоагулянтам непрямого действия относят:

производные кумарина: варфарин, аценокумарол, неодикумарин;
производные индандиона: фениндион.

В современной практике наиболее широко применяется именно варфарин, поскольку его действие наиболее изучено и прогнозируемо.

⚙️ Фармакодинамика

Варфарин и другие непрямые антикоагулянты являются антагонистами витамина K. Они ингибируют восстановление витамина K и тем самым нарушают синтез в печени витамин-K-зависимых факторов свертывания:

II;
VII;
IX;
X;
а также белков C и S.

Из-за этого антикоагулянтный эффект развивается не сразу, а спустя время, когда в крови снижается концентрация уже синтезированных факторов.

🔬 Фармакокинетические особенности

Для варфарина характерны:

хорошее всасывание при приёме внутрь;
высокий уровень связывания с белками плазмы;
печёночный метаболизм;
большое число лекарственных и пищевых взаимодействий;
необходимость индивидуального подбора дозы под контролем МНО.

📌 Показания к применению

Антикоагулянты непрямого действия применяют:

для лечения и профилактики венозных тромбозов и эмболий;
при фибрилляции предсердий;
у части больных после инфаркта миокарда;
при наличии механических клапанов сердца;
для профилактики тромбоэмболий в послеоперационном периоде и в других клинических ситуациях по показаниям.

✅ Оценка эффективности и безопасности

Основной лабораторный показатель — протромбиновое время / МНО. Именно по МНО оценивают, достигнут ли целевой антикоагулянтный эффект, и именно оно определяет коррекцию дозы варфарина. Дополнительно контролируют признаки кровотечения, общий анализ крови и периодически мочу на эритроциты.

🧠 Схема: как работают антикоагулянты непрямого действия

flowchart TB subgraph A["💊 Антикоагулянт непрямого действия"] A1["`Варфарин`"] A2["`Аценокумарол / фениндион`"] end subgraph B["`🧪 **Мишень**`"] B1["`Цикл витамина K`"] B2["`↓ восстановленного витамина K`"] end subgraph C["`🩸 **Следствие**`"] C1["`↓ синтеза II, VII, IX, X`"] C2["`↓ белков C и S`"] C3["`Антикоагулянтный эффект`"] end subgraph D["`📊 **Контроль**`"] D1["`МНО`"] D2["`Протромбиновое время`"] D3["`Поиск кровотечений`"] D4["`Анализ мочи на эритроциты`"] end A1 --> B1 A2 --> B1 B1 --> B2 --> C1 B2 --> C2 C1 --> C3 C2 --> C3 C3 --> D1 C3 --> D2 C3 --> D3 C3 --> D4 classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a; classDef yellow fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e; classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; classDef purple fill:#f3e8ff,stroke:#9333ea,stroke-width:2px,color:#6b21a8; class A,A1,A2 blue; class B,B1,B2 yellow; class C,C1,C2,C3 green; class D,D1,D2,D3,D4 purple;

3️⃣ Фармакотерапия гипертонического криза

📌 Общий принцип

Сначала нужно разделить:

неосложнённый гипертонический криз;
осложнённый гипертонический криз / hypertensive emergency.

При осложнённом кризе есть острое поражение органов-мишеней, и давление снижают контролируемо, обычно не более чем на 20–25% среднего АД в первый час, затем постепенно до примерно 160/100 мм рт. ст. в следующие часы. При неосложнённом кризе быстрое и чрезмерное снижение давления не требуется; используют пероральные/сублингвальные препараты и наблюдение.

💊 Неосложнённый криз

В экзаменационной логике допустимы:

каптоприл;
моксонидин;
клонидин.

Короткодействующий нифедипин исторически фигурировал в старых схемах, но в современной практике к нему относятся осторожнее из-за риска неконтролируемой гипотонии. В учебных материалах кафедры он ещё упоминается, поэтому на экзамене его могут ожидать, но в клиническом тексте лучше делать акцент на более контролируемых вариантах.

🚨 Осложнённый криз

Выбор зависит от клинической ситуации:

нитроглицерин — при ОКС, острой левожелудочковой недостаточности;
эналаприлат — в ряде сценариев с ХСН/АГ;
нитропруссид натрия — при тяжёлой энцефалопатии и других отдельных ситуациях;
метопролол / лабеталол — при тахикардии, ОКС, расслаивающей аневризме аорты;
фуросемид — если есть острый застой в малом круге/отёк лёгких;
фентоламин — при феохромоцитоме.

🧾 Ситуационная задача 20

✳️ Условие задачи

Больная Н., 43 лет, в течение 18 лет страдает хроническим гломерулонефритом смешанной формы.
В течение 6 месяцев принимала:

спиронолактон;
дигоксин;
моксонидин;
фуросемид.

На этом фоне состояние ухудшилось:

увеличились отёки лица и ног;
появились общая и мышечная слабость;
зуд кожи;
дискомфорт в животе;
металлический привкус;
ригидность и парестезии в руках и ногах.

При обследовании:

ЧСС 64/мин;
АД 190/120 мм рт. ст.
ЭКГ: высокий зубец T в V3–V6, QRS 0,14 с, диффузные изменения миокарда;
проба Реберга — 60 мл/мин;
калий 6,2 ммоль/л;
натрий 120 ммоль/л;
креатинин 208 мкмоль/л.

❓ Что является причиной ухудшения состояния больной?

Прогрессирование ХПН
Гиперкалиемия и гипонатриемия
Течение заболевания
Гипокалиемия и гипернатриемия

✅ Правильный ответ

2. Гиперкалиемия и гипонатриемия

Почему

Именно электролитные нарушения здесь объясняют:

мышечную слабость;
парестезии;
изменения ЭКГ с высокими T и расширением комплекса QRS;
общее ухудшение состояния.

Да, у пациентки есть хроническое заболевание почек, но в данном случае клиническая картина прямо указывает на лекарственно усугублённую гиперкалиемию и гипонатриемию, а не просто на «естественное течение болезни». Спиронолактон способен вызывать гиперкалиемию, причём риск резко возрастает при почечной дисфункции; при возникновении гиперкалиемии его следует уменьшить или отменить.

❓ Перечисленные симптомы могут быть проявлением НПР следующих препаратов:

Моксонидина
Дигоксина
Фуросемида
Спиронолактона

✅ Основной правильный ответ

4. Спиронолактона

Обоснование

Спиронолактон — калийсберегающий диуретик/антагонист минералокортикоидных рецепторов. На фоне ХБП/ХПН он способен вызывать клинически значимую гиперкалиемию, а также участвовать в формировании нарушений натрия и других электролитов. Именно он лучше всего объясняет:

K⁺ 6,2 ммоль/л;
высокие T на ЭКГ;
мышечную слабость и парестезии.

Комментарий по другим вариантам

дигоксин может вызывать слабость, диспепсию и аритмии, но не объясняет здесь типичную картину гиперкалиемии;
фуросемид обычно ведёт скорее к гипокалиемии, а не к гиперкалиемии;
моксонидин не объясняет описанный электрокардиографический и электролитный профиль.

❓ Выберите эффективные ЛС для курсового лечения больной:

Фуросемид
Гидрохлоротиазид (гипотиазид)
Амлодипин
Спиронолактон

✅ Наиболее рациональные ответы

1. Фуросемид
3. Амлодипин

Почему

1. Фуросемид

У пациентки есть:

отёчный синдром;
артериальная гипертензия;
гиперкалиемия.

Петлевой диуретик помогает:

усилить натрийурез и диурез;
уменьшить отёки;
способствовать выведению калия.

Это делает фуросемид рациональным препаратом для дальнейшей терапии.

3. Амлодипин

У пациентки сохраняется выраженная АГ (190/120 мм рт. ст.). Дигидропиридиновый БКК:

эффективно снижает АД;
не повышает калий;
подходит при ХБП как антигипертензивный компонент.

Почему не 2

Гидрохлоротиазид при почечной недостаточности и выраженном отёчном синдроме значительно уступает петлевым диуретикам и может усугублять электролитные нарушения.

Почему не 4

Спиронолактон здесь нужно отменить, а не продолжать, потому что уже есть клинически значимая гиперкалиемия. Это не тот момент, когда надо «дать ещё немного и посмотреть, что будет». Обычно после этого как раз и происходит самое неприятное.

🧠 Схема: что произошло в задаче 20

flowchart TB subgraph A["`🧍‍♀️ **Пациентка**`"] A1["`Хронический гломерулонефрит`"] A2["`Почечная дисфункция`"] A3["`Отёки + АГ`"] end subgraph B["`💊 **Назначенная терапия**`"] B1["`Спиронолактон`"] B2["`Фуросемид`"] B3["`Дигоксин`"] B4["`Моксонидин`"] end subgraph C["`⚠️ **Ключевая проблема**`"] C1["`Спиронолактон на фоне ХБП`"] C2["`Гиперкалиемия`"] C3["`Гипонатриемия`"] end subgraph D["`🚨 **Клиника**`"] D1["`Слабость`"] D2["`Парестезии`"] D3["`Высокий T`"] D4["`QRS 0,14 с`"] D5["`АД 190/120`"] end subgraph E["`✅ **Рациональная тактика**`"] E1["`Отменить спиронолактон`"] E2["`Фуросемид`"] E3["`Амлодипин`"] E4["`Коррекция K⁺ и Na⁺`"] E5["`Мониторинг ЭКГ и креатинина`"] end A1 --> A2 --> C1 A3 --> B1 B1 --> C2 B1 --> C3 C2 --> D1 C2 --> D2 C2 --> D3 C2 --> D4 C3 --> D1 A3 --> D5 D3 --> E1 D4 --> E1 D5 --> E3 C2 --> E2 C3 --> E4 E2 --> E5 E3 --> E5 E4 --> E5 classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a; classDef yellow fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e; classDef red fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d; classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; class A,A1,A2,A3 blue; class B,B1,B2,B3,B4 yellow; class C,C1,C2,C3 red; class D,D1,D2,D3,D4,D5 red; class E,E1,E2,E3,E4,E5 green;

✅ Ответ

1️⃣ Основные фармакокинетические процессы. Почечное выведение

Почечная экскреция включает клубочковую фильтрацию, активную канальцевую секрецию и реабсорбцию. Почечный клиренс зависит от СКФ, почечного кровотока, ионизации ЛС, липофильности, рН мочи, связывания с белками, возраста и функции почек. При ХПН/ХБП выведение многих ЛС замедляется, поэтому требуется коррекция дозы.

2️⃣ Антикоагулянты непрямого действия

Это антагонисты витамина K: прежде всего варфарин, реже аценокумарол и фениндион. Они уменьшают синтез факторов II, VII, IX, X, а эффективность и безопасность терапии оценивают по МНО / протромбиновому времени, а также по клинике кровотечений.

3️⃣ Фармакотерапия гипертонического криза

При неосложнённом кризе используют пероральные/сублингвальные препараты, чаще каптоприл, моксонидин, клонидин; при осложнённом — контролируемое снижение АД с помощью парентеральных средств, например нитроглицерина, нитропруссида, эналаприлата, β-блокаторов, фуросемида по клинической ситуации. Быстрое и чрезмерное снижение АД опасно.

4️⃣ Ситуационная задача 20

ухудшение состояния вызвано гиперкалиемией и гипонатриемией;
главным причинным препаратом является спиронолактон;
для курсового лечения рациональны фуросемид и амлодипин;
спиронолактон должен быть отменён, а электролитные нарушения — скорректированы под контролем ЭКГ и функции почек.