1️⃣ Основные фармакокинетические параметры. Общий клиренс: определение, физиологические факторы, значение для оптимизации фармакотерапии

📌 Фармакокинетика

Фармакокинетика изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства. Именно эти параметры определяют, какая доза нужна, как часто назначать препарат и каков риск кумуляции.

🔹 Основные фармакокинетические параметры

🔹 Общий клиренс

Клиренс — это объем плазмы или крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени; обычно выражается в мл/мин или л/ч. Общий клиренс препарата обычно складывается прежде всего из почечного и печеночного клиренса.

Формула:

$
Cl = \frac{D}{AUC}
$
где D — доза, AUC — площадь под фармакокинетической кривой.

Компоненты общего клиренса:

• почечный клиренс — выведение с мочой;
• печеночный клиренс — биотрансформация в печени + выведение с желчью;
• прочие пути элиминации обычно имеют меньшее практическое значение.

🎯 Физиологические факторы, определяющие клиренс

• почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации;
• печеночный кровоток;
• функциональное состояние печени и почек;
• степень связывания препарата с белками плазмы;
• возраст;
• сердечный выброс и тканевая перфузия.

Снижение функции почек уменьшает почечный клиренс; снижение печеночного кровотока и функции печени уменьшает печеночный клиренс.

🎨 Схема: клиренс и его клиническое значение

🔹 Значение клиренса для оптимизации фармакотерапии

Клиренс нужен для:

• расчета поддерживающей дозы;
• выбора интервала между введениями;
• коррекции терапии при почечной и печеночной недостаточности;
• предупреждения кумуляции и токсичности;
• интерпретации результатов терапевтического лекарственного мониторинга.

2️⃣ Метформин: механизм действия, эффекты, показания, режим дозирования, оценка эффективности и безопасности

📌 Общая характеристика

Метформин — основной представитель бигуанидов, препарат первой линии при СД 2 типа при отсутствии противопоказаний. Современные руководства также сохраняют его как базовый компонент терапии, особенно у пациентов без тяжелой ХБП; при наличии определенных коморбидностей он часто комбинируется с SGLT2-ингибитором.

⚙️ Механизм действия

Метформин:

• снижает печеночный глюконеогенез;
• повышает чувствительность тканей к инсулину;
• улучшает периферическое утилизацию глюкозы;
• несколько уменьшает кишечную абсорбцию глюкозы;
• не стимулирует секрецию инсулина, поэтому сам по себе редко вызывает гипогликемию.

🔹 Основные фармакодинамические эффекты

• снижение гликемии натощак и постпрандиальной гликемии;
• снижение HbA1c;
• отсутствие прибавки массы тела, нередко — нейтральное или умеренно благоприятное влияние на массу;
• улучшение липидного профиля;
• низкий риск гипогликемии при монотерапии.

🔹 Показания

• сахарный диабет 2 типа — препарат первой линии при отсутствии противопоказаний;
• особенно рационален у пациентов с избыточной массой тела / ожирением;
• в комбинации с другими сахароснижающими средствами;
• у отдельных пациентов может использоваться с инсулином.

🔹 Режим дозирования

Начинают с малой дозы для улучшения переносимости:

• обычно 500 мг 1 раз в сутки во время или после еды;
• далее титруют постепенно;
• эффективная суточная доза чаще 1500–2000 мг/сут;
• максимальная доза зависит от формы препарата, часто до 2000–2550 мг/сут.

Постепенная титрация уменьшает выраженность ЖКТ-нежелательных реакций.

⚠️ Формула «сразу по 1 г 2 раза в сутки» для старта терапии в современном клиническом подходе не является оптимальной из-за худшей переносимости.

🔹 Нежелательные реакции

• тошнота, диарея, метеоризм, абдоминальный дискомфорт;
• металлический вкус;
• дефицит витамина B12 при длительном приеме;
• крайне редко — лактатацидоз, риск которого возрастает при выраженной почечной недостаточности и тяжелых гипоксических состояниях.

🔹 Противопоказания и ограничения

• eGFR < 30 мл/мин/1,73 м² — противопоказание;
• выраженные гипоксические состояния, тяжелая декомпенсация сердечной недостаточности, тяжелая печеночная недостаточность;
• острые состояния с риском ухудшения функции почек;
• осторожность у пожилых и при состояниях дегидратации.

🔹 Оценка эффективности

• гликемия натощак;
• постпрандиальная гликемия;
• HbA1c;
• масса тела;
• уменьшение симптомов гипергликемии: жажды, полиурии, слабости.

🔹 Оценка безопасности

• жалобы со стороны ЖКТ;
• креатинин / eGFR;
• витамин B12 при длительной терапии;
• признаки гипоксии и состояний, повышающих риск лактатацидоза.

3️⃣ Принципы выбора препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности

📌 Общий принцип

Лечение ХСН подбирают по:

• фракции выброса;
• выраженности симптомов;
• наличию задержки жидкости;
• сопутствующим заболеваниям;
• переносимости препаратов.

Современная базисная терапия ХСН со сниженной ФВ включает четыре ключевых направления:
иАПФ/АРНИ, β-блокатор, антагонист минералокортикоидных рецепторов, SGLT2-ингибитор.

🔹 Основные группы препаратов при ХСН

1. Нейрогормональная терапия, улучшающая прогноз

• иАПФ или АРНИ;
• β-адреноблокаторы;
• антагонисты минералокортикоидных рецепторов;
• ингибиторы SGLT2.

2. Симптоматическая терапия

• диуретики при отечном синдроме и задержке жидкости.

3. Дополнительные средства по показаниям

• антикоагулянты при фибрилляции предсердий;
• статины при ИБС по соответствующим показаниям;
• нитраты при сопутствующей стенокардии;
• дигоксин — у части пациентов, особенно при ХСН + ФП для контроля ЧСС или симптомов, но не как универсальный базисный препарат.

🎨 Схема выбора терапии при ХСН

🔹 Принципы выбора

• при задержке жидкости обязательны диуретики;
• при сниженной ФВ — максимально раннее назначение терапии, улучшающей прогноз;
• при ФП оценивают показания к антикоагулянту и контроль ЧСС;
• выбор доз всегда начинают с низких доз с титрацией;
• обязательно контролируют АД, ЧСС, креатинин, eGFR, калий, массу тела.

🧾 Ситуационная задача 4

✳️ Условие задачи

Больная А., 59 лет, поступила в отделение с жалобами на:

• постоянную слабость;
• кожный зуд;
• жажду;
• частое мочеиспускание,

которые беспокоят ее в течение последних месяцев.

Анамнез

В течение 10 лет страдает артериальной гипертензией. Максимальные цифры АД — 150/80 мм рт. ст.
По поводу артериальной гипертензии получает:

• эналаприл 10 мг/сут;
• гидрохлоротиазид 25 мг/сут.

Объективно

• пациентка повышенного питания;
• кожные покровы сухие;
• имеются следы расчесов;
• пастозность голеней;
• ЧСС 72 в минуту;
• АД 150/85 мм рт. ст.

Лабораторные данные

• глюкоза крови натощак — 12,9 ммоль/л;
• в моче — 2% глюкозы;
• кетоновые тела отсутствуют.

Диагноз

• Артериальная гипертензия II стадии, 2 степени, риск сердечно-сосудистых осложнений средний
• Впервые выявленный сахарный диабет 2 типа в фазе декомпенсации
• Ожирение II степени

❓ Вопросы задачи

1. Оцените адекватность проводимой ранее терапии.

2. Какие дополнительные методы диагностики необходимо провести для уточнения диагноза и подбора рациональной фармакотерапии?

3. Рекомендуйте диету и проведите выбор лекарственных средств для фармакотерапии артериальной гипертензии и сахарного диабета у данной больной. Укажите методы оценки эффективности и безопасности проводимой терапии.

✅ Решение задачи

1. Оценка адекватности проводимой ранее терапии

По артериальной гипертензии

Терапия частично неадекватна, поскольку:

• на фоне лечения АД остается 150/85 мм рт. ст., то есть целевой уровень не достигнут;
• гидрохлоротиазид может ухудшать углеводный обмен, что нежелательно у пациентки с выявленным СД 2 типа;
• доза эналаприла невысока, терапия требует пересмотра и интенсификации.

Тиазидные диуретики действительно могут ухудшать переносимость глюкозы и повышать гликемию.

По сахарному диабету

Специфическая сахароснижающая терапия ранее отсутствовала, несмотря на выраженную гипергликемию.

2. Дополнительные методы диагностики

Для уточнения диагноза и выбора терапии необходимы:

Для сахарного диабета

• HbA1c;
• повторная гликемия натощак / профиль гликемии;
• креатинин, eGFR;
• общий анализ мочи;
• альбуминурия / альбумин-креатининовое соотношение;
• липидный профиль;
• осмотр глазного дна;
• оценка диабетической нейропатии и поражения органов-мишеней.

Для артериальной гипертензии

• суточное мониторирование АД или контроль домашнего АД;
• ЭКГ;
• эхокардиография по показаниям;
• креатинин, калий, натрий;
• оценка почек и сердечно-сосудистого риска.

3. Диета и выбор фармакотерапии

🍽️ Диета

Рекомендуется:

• гипокалорийное питание;
• ограничение легкоусвояемых углеводов;
• ограничение насыщенных жиров;
• ограничение соли;
• снижение массы тела;
• дозированная физическая активность с учетом состояния.

💊 Фармакотерапия сахарного диабета

Препарат выбора

Метформин — стартовая терапия, если нет противопоказаний по функции почек.
Учитывая ожирение и впервые выявленный СД 2 типа, это наиболее рациональный базовый препарат.

Как назначать

• начать с 500 мг вечером во время/после еды;
• затем титровать до 1500–2000 мг/сут по переносимости.

Возможные дальнейшие шаги

Если гликемический контроль недостаточен или будут выявлены дополнительные показания, возможна комбинация с другими препаратами; при наличии сердечно-почечных показаний особое значение имеют SGLT2-ингибиторы.

💊 Фармакотерапия артериальной гипертензии

Рациональный подход

• сохранить блокаду РААС как основу терапии;
• интенсифицировать иАПФ или перейти на эквивалентную рациональную комбинацию;
• пересмотреть необходимость гидрохлоротиазида на фоне СД;
• рационально рассмотреть комбинацию иАПФ + БКК.

У пациентов с диабетом блокада РААС особенно важна из-за нефропротективного эффекта.

Возможный вариант

• эналаприл в адекватной дозе с титрацией;
• добавить амлодипин;
• вопрос о сохранении или замене гидрохлоротиазида решать после оценки гликемии, функции почек и необходимости диуретического компонента.

📊 Оценка эффективности и безопасности терапии

Эффективность терапии СД

• уменьшение жажды, полиурии, слабости;
• снижение гликемии натощак;
• снижение HbA1c;
• уменьшение массы тела или ее стабилизация.

Безопасность терапии СД

• контроль ЖКТ-переносимости метформина;
• контроль креатинина / eGFR;
• контроль витамина B12 при длительном лечении;
• исключение факторов риска лактатацидоза.

Эффективность антигипертензивной терапии

• достижение целевого АД;
• уменьшение отеков;
• снижение сердечно-сосудистого риска;
• профилактика поражения почек и сердца.

Безопасность антигипертензивной терапии

• контроль АД;
• калий, натрий;
• креатинин, eGFR;
• оценка отеков и массы тела;
• контроль возможных НЛР иАПФ и диуретиков.

🧾 Ответ

1.

Предшествующая терапия неполностью адекватна: АД не контролируется, а гидрохлоротиазид у пациентки с впервые выявленным СД 2 типа нежелателен из-за возможного ухудшения углеводного обмена.

2.

Необходимо определить HbA1c, креатинин, eGFR, альбуминурию, липидный профиль, выполнить ЭКГ, оценить поражение органов-мишеней и сердечно-сосудистый риск.

3.

Рекомендуются гипокалорийная диета, снижение массы тела, ограничение соли и легкоусвояемых углеводов. Для лечения СД 2 типа рационально начать метформин с постепенной титрацией; для АГ — интенсифицировать терапию с опорой на иАПФ и рассмотреть комбинацию с БКК, пересмотрев необходимость гидрохлоротиазида. Эффективность и безопасность оценивают по динамике АД, гликемии, HbA1c, массе тела, креатинину, eGFR, электролитам и переносимости терапии.