📌 Общая характеристика
У новорожденных системы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств недостаточно сформированы и достигают уровня, сопоставимого со взрослыми, постепенно — в течение месяцев и лет после рождения.
Сроки созревания основных систем:
- метаболизм в печени:
- I фаза — через 5 месяцев – 5 лет
- II фаза — через 3–6 месяцев
- выведение почками:
- клубочковая фильтрация — через 3–5 месяцев
- канальцевая секреция — через 6–9 месяцев
- скорость почечного кровотока — через 5–12 месяцев
- функции желудка:
- секреция соляной кислоты — через 3 месяца
- скорость опорожнения желудка — через 6–8 месяцев
⚙️ Особенности всасывания ЛС у новорожденных
- Интенсивность перистальтики у новорожденных непредсказуема, поэтому и всасывание через ЖКТ также непредсказуемо.
- Из-за незрелости системы цитохромов у новорожденных биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом (например, пропранолола) может значительно повышаться и сильно варьировать у разных детей.
- Всасывание после внутримышечного введения зависит от кровоснабжения мышц и наличия особых состояний, например отеков.
- У новорожденных повышена проницаемость кожи, поэтому при местном применении возможно усиленное всасывание ЛС и развитие системных эффектов.
- Примеры:
- глюкокортикостероиды — усиление системного действия
- борная кислота — может вызывать диарею и усугублять течение кожных заболеваний
- производные анилина — могут вызывать метгемоглобинемию.
📊 Особенности всасывания ЛС
flowchart TB
A["Новорожденный"] --> B["Непредсказуемая перистальтика"]
A --> C["Незрелость цитохромов"]
A --> D["Особенности кровоснабжения мышц"]
A --> E["Повышенная проницаемость кожи"]
B --> F["Непредсказуемое всасывание через ЖКТ"]
C --> G["Повышение биодоступности ряда ЛС"]
D --> H["Вариабельность всасывания при в/м введении"]
E --> I["Риск системного действия при местном применении"]
%% === СТИЛИ ===
classDef drug fill:#fef3c7,stroke:#b45309,stroke-width:2px,color:#1f2937,font-weight:bold;
classDef stage fill:#e0f2fe,stroke:#0369a1,stroke-width:2px,color:#0c4a6e;
classDef result fill:#dcfce7,stroke:#15803d,stroke-width:2px,color:#064e3b;
class A drug;
class B,C,D,E stage;
class F,G,H,I result;
🧠 Особенности распределения ЛС у новорожденных
1. Большой объем внеклеточной жидкости
- У новорожденных объем внеклеточной жидкости составляет примерно 45% массы тела,
у недоношенных — до 50%.
- Это способствует быстрому проникновению водорастворимых ЛС во внеклеточную жидкость и столь же быстрому их выведению.
2. Зависимость распределения от гидрофильности
- Хорошо растворимые в воде и слабо связывающиеся с белками плазмы ЛС интенсивно проникают во внеклеточную жидкость, поэтому их концентрация в крови снижается.
Примеры:
- сульфаниламиды,
- амоксициллин.
- При дегидратации или шоке объем внеклеточной жидкости уменьшается, а концентрация гидрофильных ЛС в плазме крови возрастает, что повышает риск нежелательных лекарственных реакций.
3. Снижение связывания с белками плазмы
- У новорожденных меньше связывание ЛС с белками плазмы, поэтому выше концентрация свободной фракции ЛС.
- Содержание альбуминов, их связывающая способность и общее количество белка достигают уровня взрослых только к концу первого года жизни.
- Нарушение связывания с белками чаще встречается при ацидозе, уремии, нефротическом синдроме, недостаточном поступлении белка с пищей.
🔬 Особенности метаболизма ЛС у новорожденных
- Система цитохрома P450 и другие ферментные системы печени у новорожденных незрелые, поэтому работают медленнее, чем у взрослых.
- Реакции I фазы метаболизма при рождении снижены.
- Большинство ферментов I фазы достигает взрослого уровня только к возрасту 6 месяцев.
- Активность алкогольдегидрогеназы появляется только к 2 месяцам, а уровня взрослых достигает к 5 годам.
Клинические последствия:
- У новорожденных, особенно недоношенных, замедлено окислительное гидроксилирование, поэтому резко снижено выведение:
- фенобарбитала
- лидокаина
- фенитоина
- диазепама.
- Назначение диазепама беременной незадолго до родов может привести к накоплению препарата и его метаболитов у новорожденного.
Особенности II фазы:
- Ферменты II фазы достигают взрослого уровня к 3–6 месяцам.
- Незрелость глюкуронирования может привести к развитию синдрома Грея у новорожденных, получающих хлорамфеникол.
- У новорожденных сульфатирование парацетамола идет быстрее, чем глюкуронирование.
🚽 Особенности выведения ЛС у новорожденных
У новорожденных снижены:
- скорость почечного кровотока
- клубочковая фильтрация
- канальцевая секреция
Поэтому у них замедлено выведение лекарственных средств.
Конкретные особенности:
- СКФ у доношенных детей составляет около 50% от взрослого уровня и достигает взрослых значений только к концу первого года жизни.
- Канальцевая секреция достигает взрослого уровня к 7 годам жизни.
Клинические последствия:
- У новорожденных снижена экскреция натрия, поэтому не рекомендуется введение натрия, включая натрия гидрокарбонат, в первые 3 дня жизни.
- Введение калия возможно только при нормальной функции почек.
- При применении диуретиков на фоне инфузионной терапии из-за незрелости транспортных систем почек может потребоваться увеличение доз тиазидов.
- T1/2 фуросемида у новорожденных в 8 раз больше, чем у взрослых, и составляет 4–9 часов.
📊 Особенности фармакокинетики у новорожденных
flowchart TB
A["Новорожденный"] --> B["Распределение"]
A --> C["Метаболизм"]
A --> D["Выведение"]
B --> E["Большой объем внеклеточной жидкости"]
B --> F["Меньшее связывание с белками плазмы"]
C --> G["Незрелость цитохрома P450"]
C --> H["Снижение реакций I и II фазы"]
D --> I["Снижение СКФ"]
D --> J["Снижение канальцевой секреции"]
E --> K["Изменение концентрации гидрофильных ЛС"]
F --> L["Рост свободной фракции ЛС"]
G --> M["Замедление метаболизма"]
H --> M
I --> N["Замедление выведения"]
J --> N
%% === СТИЛИ ===
classDef drug fill:#fef3c7,stroke:#b45309,stroke-width:2px,color:#1f2937,font-weight:bold;
classDef stage fill:#e0f2fe,stroke:#0369a1,stroke-width:2px,color:#0c4a6e;
classDef result fill:#dcfce7,stroke:#15803d,stroke-width:2px,color:#064e3b;
class A drug;
class B,C,D stage;
class E,F,G,H,I,J stage;
class K,L,M,N result;
⚠️ Практическое значение
Особенности клинической фармакологии у новорожденных приводят к тому, что:
- фармакокинетика ЛС у них непредсказуема
- выше риск накопления препаратов
- выше риск токсических эффектов
- требуется индивидуальный подбор дозы
- необходимо особенно внимательно учитывать водорастворимость, связь с белками, путь метаболизма и путь выведения ЛС.
🧾 Коротко для экзамена
У новорожденных системы всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС функционально незрелые.
Основные особенности:
- непредсказуемое всасывание через ЖКТ
- повышенное всасывание через кожу
- большой объем внеклеточной жидкости
- сниженное связывание с белками плазмы
- замедленный печеночный метаболизм
- сниженные СКФ, почечный кровоток и канальцевая секреция.
Клинические примеры:
- повышение биодоступности пропранолола
- замедление выведения фенобарбитала, лидокаина, фенитоина, диазепама
- риск синдрома Грея при применении хлорамфеникола
- увеличение T1/2 фуросемида до 4–9 часов.